Das Megina-Gymnasium ging aus der höheren Bürgerschule, die von 1862 bis 1902 in Mayen existierte (anfangs noch als Katholische höhere Bürgerschule), und dem daran anschließenden Progymnasium hervor. 1907 wurde es als Humanistisches Gymnasium gegründet, 1950 in ein Neusprachliches Gymnasium umgewandelt. Zunächst in der Innenstadt von Mayen beheimatet, zog es 1963 in einen Neubau am Stadtrand auf das so genannte Knüppchen. Die Entwicklung war damals von einer permanenten Zunahme der Schülerzahl geprägt, so dass 1972 ein Anbau (das heutige Gebäude I) erstellt werden musste. 2007 konnte das Megina-Gymnasium sein hundertjähriges Bestehen feiern.

Mitte der 1970er Jahre war das Gymnasium gemessen an der Schülerzahl das größte Gymnasium in Rheinland-Pfalz mit 1.850 Schülern. Heute zählt es etwa 1.250 Schüler, die von etwa 85 Lehrern unterrichtet werden.

Besonders bekannte Schüler des Megina-Gymnasiums sind die Schauspieler Gustav Gründgens (Abitur 1916) und Mario Adorf (Abitur 1950), der Architekt Oswald Mathias Ungers (Abitur 1946), der Journalist Werner Höfer (Abitur 1932) sowie die Politikerin Andrea Nahles (Abitur 1989).

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